创办初期

清光绪三十一年（1905年），在原冰井寺（今梧州二中校址）由当时梧州知府庄蕴宽主持，清末贡生邓敬惺负责设立的冰井学堂，为梧州高级中学前身。

清光绪三十二年（1906年），冰井学堂改为梧州初级师范讲习所。

清光绪三十四年（1908年），改称四府师范学堂

民国时期

中华民国元年（1912年），四府师范学堂改省立，称广西第一师范学校。

中华民国十八年（1929年）秋，并入广西省立第二中学，成为二中的高级部。

中华民国二十年（1931年）夏，广西各中学高、初级分立，省立二中高级部独立为广西省立第四高级中学。

中华民国二十三年（1934年），省立四中并入设在梧州蝴蝶山的广西大学（时任广西大学校长为马君武博士），为其附属中学，学校迁往蝴蝶山顶西大预科校址。

中华民国二十五年（1936年）秋，广西大学迁往桂林，西大附中改为广西大学第二附属高中。

中华民国二十六年（1937年）附中主任李剑中呈请广西政府批准独立，改称为广西省立梧州高级中学，李剑中为第一任校长。

中华民国二十六年（1937年），抗日战争爆发，梧州高中在中华民国二十七年（1938年）8月和9月两次被日本飞机轰炸，办公厅、教室、宿舍悉被摧毁。为避战火，梧州高中于中华民国二十七年（1938年）和中华民国十三年（1943年），两度疏散到藤县太平镇。

到中华民国三十五年（1946年），梧州高中全部迁回梧州，并以原广西大学旧址蝴蝶山的东南部为校址。

中华民国三十七年（1948年）10月，梧州高中被教育部明令嘉奖核定为广西省优良中学

建国以后

1949年11月梧州解放，人民政府接管梧州高中。

1959年6月，梧州高中被自治区定为自治区重点中学。

1966年“文化大革命”开始，学校受到冲击，从此不能正常上课。十年浩劫结束后，1978年4月梧州高中重新被定为自治区重点中学，学校各方面工作逐步恢复正常。

2003年6月，梧州高中成为广西首批示范性普通高中。

2008年11月，梧州高中成为广西陶行知教育思想实验学校。

2009年11月25日梧州市政府正式启动了梧州高中搬迁新建计划。

2012年9月，梧州高中新校区正式启用。